朱焕章团队发现促进HIV-1潜伏的关键宿主基因FBXO34

发布者:冯素云发布时间:2022-11-21浏览次数:10

朱焕章团队发现促进HIV-1潜伏的关键宿主基因FBXO34

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前,艾滋病临床治疗方法主要是抗逆转录病毒疗法(ART),虽然,该疗法可以最大限度地抑制患者体内病毒复制,使血浆病毒载量降低至现有常规检测方法测不出的水平,然而,一旦停止药物治疗病毒载量又会反弹到治疗前水平。艾滋病不能被治愈的一个重要原因是由于HIV潜伏感染细胞构成的潜伏病毒储藏库的长期存在,而HIV-1潜伏细胞是如何形成及维持的分子机制迄今仍未阐明。

近日,我院朱焕章教授团队在国际著名杂志Emerging Microbe & Infection上在线发表了题为“ FBXO34 promotes latent HIV-1 activation by post-transcriptional modulation”的研究论文,报道了新鉴定出的E3泛素连接酶FBXO34通过促进hnRNP U泛素化引导其降解,从而消除hnRNP UHIV-1 mRNA翻译的抑制导致的HIV-1潜伏。该发现HIV潜伏感染的分子机制提供了新的认识,并可能为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。   

在该研究中,研究者首先利用全基因组CRISPR/Cas9激活文库在HIV-1潜伏细胞系C11中筛选到了与HIV-1潜伏相关的宿主基因FBXO34,发现FBXO34表达在多种HIV-1潜伏感染细胞系和原代CD4+T细胞潜伏模型能促进潜伏HIV-1激活。之后,研究者通过免疫共沉淀和质谱的方法鉴定了FBXO34的底物hnRNP U,并发现FBXO34通过介导hnRNP U泛素化使其降解来促进HIV-1潜伏激活, 证实hnRNP U能够通过结合HIV-1mRNARev位点在转录后水平上促进HIV-1潜伏  而hnRNP U1-339位氨基酸对其结合HIV-1 mRNA起关键作用。最后,研究者在经ART治疗的病人的外周血CD4+T细胞中发现hnRNP U的表达显著增加,预示着FBXO34/hnRNP U作用轴可能通过抑制HIV-1转录促进其潜伏。

.FBXO34/hnRNP UHIV-1潜伏细胞建立中的转录后作用模式

近几年来,朱焕章团队以HIV潜伏分子机制及其干预技术为主要研究方向,先后发现HIV潜伏感染的关键基因PEBP1FKBP3EMBO Reports 2020;21:e49305mBio202112(4):e0079521, 以及发现组蛋白甲基化转移酶GLP以及miRNAs( miR-196b and miR-1290)HIV潜伏的维持中起重要作用(Virology2013440182-189Virology2015;486:228-38)2013年在国际上首次提出并证实基因编辑靶向切除HIV前病毒的“斩草除根”治疗策略的可行性(Nucleic Acids Res., 2013;41:7771-82),并获得基因编辑治疗疾病的首个中国发明专利;成功实现诱导型锌指核酸酶(ZFN)靶向切除近9.8 kb HIV前病毒(Molecular Therapy-Nucleic Acids2018,12,67-74;在国际上较早利用基因编辑技术三大技术,先后获得能靶向永久沉默或干预HIV潜伏的ZFPTALEdCas9基因治疗载体系统(Molecular Therapy. 2016,24:508-21 ;Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017,17:233-42Gene Ther. 2014, 21:490-95AIDS Res Hum Retroviruses201598-106发现携带PD-1显性负性受体的抗HIV CAR T可提高其体内的功能活性(Front Microbiol. 2021 Jul 6;12:684016)。


太阳成集团tyc234cc[主页]网站博士后杨辛毅为论文第一作者,朱焕章教授为通讯作者。相关研究得到了国家自然科学基金和中国博后科学基金的资助。

原文链接https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36285453/


A working model of , and HIV-1 turns from a latent state to an activated state.